Leucemia mieloide cronica (LMC): cos'è e come si cura

La Leucemia mieloide cronica (LMC) rappresenta il 15% di tutti i casi di leucemia. È causata dalla proliferazione incontrollata delle cellule staminali del midollo osseo e, in oltre il 90% dei casi, è dovuta a un'alterazione genetica acquisita, nota come cromosoma Philadelphia.

La gestione dei pazienti con LMC è cambiata notevolmente negli ultimi decenni. Infatti, grazie agli inibitori tirosin-chinasici (TKI), l'aspettativa di vita media di un paziente affetto da LMC è passata, da circa 5-7 anni, a quella della popolazione generale.

Mentre la gestione e il trattamento della LMC hanno visto progressi notevoli, ci sono sfide particolari quando si tratta di donne in gravidanza affette da Leucemia mieloide cronica, in quanto è essenziale garantire sia la sicurezza del feto che l'efficacia del trattamento per la madre.

Tuttavia, esistono casi in cui alcuni pazienti non rispondono al trattamento, mostrando resistenza primaria, perdono la risposta, indicando resistenza secondaria, o manifestano segni e sintomi di intolleranza al trattamento.

Cos'è la Leucemia mieloide cronica (LMC)

La Leucemia mieloide cronica è un tumore raro del sangue, causato dalla proliferazione incontrollata delle cellule staminali del midollo osseo. In circa il 95% dei pazienti è presente il cromosoma Philadelphia: un’alterazione genetica acquisita, responsabile della trasformazione da cellula sana a malata, che provoca lo sviluppo incontrollato delle cellule del midollo dando origine ad altre cellule staminali tumorali e a grandi quantità di globuli bianchi, che si accumulano nel sangue e nel midollo osseo dei pazienti, causando la leucemia. Si stima che nel mondo 100mila persone convivano con la Leucemia mieloide cronica, circa 9mila nel nostro Paese. L’età mediana alla diagnosi si attesta intorno ai 57 anni e mostra una prevalenza leggermente maggiore negli uomini rispetto alle donne (1,2-1,7 volte in più).

La LMC è classificata in base alla fase della sua progressione in: cronica, accelerata e blastica. La forma cronica è in genere asintomatica, ma esistono alcuni fattori che possono indicare una possibile malattia come, ad esempio, cambiamenti del numero di globuli bianchi, rossi e delle piastrine, così come l’ingrossamento della milza. Ad oggi, in Italia, si stima ci siano circa 7.500 pazienti con LMC in fase cronica, di cui circa il 75% in trattamento in prima linea, circa il 16% in seconda linea e circa il 10% in terza linea e successive.

Sintomi e cause della LMC

La malattia è spesso diagnosticata in modo casuale, inizialmente infatti non provoca disturbi evidenti. Si può scoprire per un aumento dei globuli bianchi nel sangue, in un’analisi di routine. Questo è il motivo che più spesso innesca il percorso diagnostico di malattia. Generalmente la malattia viene diagnosticata quando è in fase cronica, molto raramente invece nelle fasi accelerata o blastica. I fattori noti in grado di aumentare il rischio di sviluppare la malattia sono le terapie anticancro e l’esposizione ad alti livelli di radiazioni.

I sintomi comprendono:

stanchezza
affaticamento
infezioni frequenti
formazione di lividi
dolori alle ossa
dimagrimento non voluto
febbre
sudorazione notturna
senso di sazietà mentre si mangia
milza ingrossata, che esercita pressione sullo stomaco provocando mancanza di appetito, o i segni di un'indigestione.

Cos'è il cromosoma Philadelphia (BCR-ABL)?

L'alterazione genetica che causa la Leucemia mieloide cronica è il cromosoma Philadelphia, un cromosoma anormale che si forma a causa di uno scambio di materiale genetico (traslocazione cromosomica) tra il cromosoma 22 e il cromosoma 9 per fattori casuali o ambientali.

Il cromosoma Philadelphia contiene un gene tumorale (oncogene) chiamato BCR-ABL1 che trasforma le cellule staminali del midollo osseo, da cui originano le cellule del sangue, in cellule leucemiche promuovendo la sintesi di una proteina (appartenente alla famiglia delle tirosin-chinasi) che risulta essere sempre attiva. Tale condizione stimola le cellule staminali a sopravvivere e a crescere in maniera incontrollata, indipendentemente dai normali meccanismi di controllo.

La proteina tirosin-chinasi tumorale è presente in tutte le cellule leucemiche e in nessuna delle normali cellule del corpo. Questo è un elemento fondamentale per lo sviluppo di terapie mirate ed efficaci come gli inibitori della tirosin-chinasi.

Leucemia mieloide cronica: si guarisce?

La possibilità di guarigione dalla LMC dipende dallo stadio della malattia, dall'età e dalle condizioni generali di salute del paziente alla diagnosi. Convivere con questa condizione è comunque possibile. Grazie alla disponibilità di farmaci mirati, questa forma di leucemia è attualmente uno dei tipi di tumore che si controllano meglio, quando i pazienti assumono i farmaci correttamente ed eseguono i controlli previsti a intervalli regolari. Ad oggi il progresso scientifico ha permesso dopo alcuni anni di trattamento con specifici inibitori delle tirosin-chinasi, di sospendere la terapia mantenendo una risposta ottimale e permettendo una remissione di malattia anche a lungo termine. Tuttavia, alcuni pazienti resistenti/intolleranti non rispondono al trattamento.

Terapia per il trattamento della LMC

Il coinvolgimento nella scelta terapeutica è il primo pensiero nella mente dei pazienti con Leucemia mieloide cronica. Secondo i dati emersi dall’indagine a cui ha partecipato anche l’Italia, dal titolo ‘Chronic Myeloid Leukemia Survey on Unmet Needs (CML SUN)’ – presentati in un poster al congresso della European Hematology Association (EHA 2023) – proprio le terapie per il trattamento della LMC costituiscono la principale fonte di preoccupazione per i pazienti: dalla perdita di efficacia (58%) alle conseguenze a lungo termine sul proprio fisico (54%) fino all’impatto degli effetti collaterali sulla salute generale (46%). Dalla survey emerge inoltre che i trattamenti non dovrebbero solo contribuire a bloccare o rallentare la progressione della malattia, ma garantire anche una buona qualità di vita. In particolare, quest’ultimo aspetto risulta fortemente sentito dai pazienti in seconda e terza linea di trattamento, con circa il 50% che lo considera il primo obiettivo da raggiungere con i trattamenti.

Inibitori tirosin-chinasici (TKI) e possibili effetti collaterali

La gestione dei pazienti affetti da LMC è cambiata notevolmente negli ultimi decenni grazie all’arrivo dei trattamenti mirati con inibitori tirosin-chinasici (TKI) che, assunti per via orale, sono in grado di bloccare la proliferazione delle cellule leucemiche e di cronicizzare la malattia. L'aspettativa di vita media di un paziente con LMC è quindi passata da circa 5-7 anni a quella della popolazione generale. Alcuni pazienti però non rispondono alla terapia, sviluppando resistenza o intolleranza. In questi casi è necessario interrompere la terapia scelta in prima linea e passare a un diverso inibitore (terapia di seconda linea). All’aumentare delle linee di trattamento con TKI, crescono però anche i tassi di fallimento, incluso il rischio di progressione a fasi avanzate della malattia.

Si stima infatti che circa il 50% dei pazienti in seconda linea interrompa il trattamento a causa di intolleranza e/o resistenza. Il trattamento sequenziale con TKI è infatti spesso accompagnato dall’insorgenza di nuove mutazioni, che portano ad una ridotta sensibilità ai rimanenti TKI. Il 60-70% dei pazienti resistenti alla seconda linea di trattamento non sono in grado di raggiungere una risposta al trattamento di tipo molecolare maggiore (MMR) entro 2 anni di terapia. Inoltre, la terapia con TKI si potrebbe associare a problematiche di intolleranza. Dal 2 al 24% dei pazienti sospende la terapia a causa di eventi avversi correlati all’attività dei TKI su altri target (attività off-target). Il 52% dei pazienti di seconda linea effettua lo switch, cioè il passaggio a un altro farmaco, quindi a un trattamento di terza linea.

Questi farmaci, anche se impiegati per anni o decenni, sono in genere ben tollerati, anche dai pazienti anziani. Gli effetti collaterali comprendono dolori muscolari e crampi, aumento di peso dovuto a ritenzione idrica, gonfiore attorno agli occhi, congiuntivite ed eruzione cutanea, diarrea. Questi sintomi si risolvono con la sospensione della terapia o riducendo il dosaggio, e comunque tendono a diminuire con il passare del tempo e raramente sono gravi. Altri TKI hanno effetti collaterali specifici diversi, come per esempio problemi polmonari (versamento pleurico), alterazione dei lipidi e della glicemia, problemi cardiovascolari. Questi effetti avversi gravi sono comunque rari.

Oltre al trattamento con TKI un’opzione raramente percorribile, dopo aver valutato l’età e le condizioni generali della persona, potrebbe essere il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, cioè la reinfusione di cellule staminali ematopoietiche di un donatore sano in un ricevente che è stato sottoposto a una chemioterapia e/o radioterapia di condizionamento ad alta intensità. Si tratta però di una opzione rischiosa e aggressiva che viene utilizzata solo in casi selezionati. Per cui in pazienti resistenti/intolleranti a 2 TKI è di fondamentale importanza rendere disponibili trattamenti di terza linea, più efficaci e selettivi, in grado di controllare la malattia e di garantire una buona tollerabilità.

Nuovi farmaci per la Leucemia mieloide cronica

Nuove prospettive di trattamento sono oggi valutabili per pazienti intolleranti e resistenti che, sottoposti ad anni di terapie e spesso in presenza di altre malattie (comorbidità), non hanno ancora trovato una risposta adeguata, che sia in grado di garantire loro efficacia, tollerabilità nel tempo e, quindi, una buona qualità di vita.

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