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I progressi terapeutici nel trattamento della leucemia mieloide cronica

In ambito di leucemia mieloide cronica (LMC), la medicina di precisione è una realtà che ha permesso di sviluppare farmaci sempre più intelligenti che consentono a molti pazienti di aspirare, con uno stretto monitoraggio, anche all’interruzione del trattamento. Novità importanti ci sono anche per le condizioni che non trovano risposte adeguate.

Negli ultimi anni, lo sviluppo della terapia con gli inibitori della tirosin chinasi (TKI) ha notevolmente migliorato la prognosi dei pazienti con LMC, consentendo non solo un aumento della sopravvivenza e un miglioramento della qualità della vita, ma anche la prospettiva di sospendere la cura in pazienti con risposta molecolare profonda, condizione nota come remissione libera da trattamento (treatment-free remission, TFR).

Attualmente sono disponibili cinque TKI per il trattamento della leucemia cronica. La malattia viene tipicamente trattata inizialmente con uno dei vari TKI approvati per la terapia di prima linea. Con l’avvento dei TKI di seconda generazione, è cresciuta la percentuale di pazienti che ottengono in tempi più rapidi risposte molecolari profonde e più stabili, permettendo di sospendere la terapia (TFR) dopo un certo numero di anni di trattamento e riducendo la percentuale dei pazienti che vanno incontro a una progressione di malattia.

Nonostante ciò, come evidenzia uno studio recente circa il 15-20% dei pazienti trattati con TKI finisce per sviluppare una resistenza e/o una grave intolleranza a questi farmaci e deve essere trattato con un TKI diverso in seconda linea. Se entrambi i trattamenti falliscono o se i pazienti diventano intolleranti a queste opzioni, le alternative possibili sono limitate e i pazienti hanno una ridotta possibilità di sopravvivenza. Inoltre, la terapia di seconda linea non consente di recuperare tutti i pazienti resistenti e la maggior parte dei TKI approvati è gravata da effetti collaterali a lungo termine (in particolare la tossicità cardiologica) che ne limitano l’uso.

Nonostante, quindi, i grandi progressi nella terapia, entro 5 anni, il 30–50% dei pazienti interrompe la cura con TKI: il 5–7% a causa di intolleranza agli effetti avversi e il 15–20% a causa di resistenza. Si è quindi aperta la necessità di nuove armi terapeutiche per dare una risposta terapeutica anche a questi pazienti.

STAMP inibitori: un nuovo meccanismo d’azione in CML

Per rispondere alla necessità di individuare farmaci più selettivi ed efficaci per questo ‘zoccolo duro’ di pazienti divenuti resistenti o intolleranti ai TKI disponibili è stata messa a punto una nuova classe di farmaci: gli STAMP inibitori (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket).

Questo nuovo gruppo di farmaci agisce con un meccanismo d’azione nuovo e peculiare. Inibisce l’attività della stessa proteina (tirosin-chinasi di BCR-ABL1), ma si lega a un sito diverso molto più specifico e totalmente diverso da quello contro cui sono stati sviluppati gli altri TKI. Ciò conferisce una azione selettiva del farmaco, quindi potenzialmente legata a minori effetti collaterali, e in secondo luogo – aspetto particolarmente importante – l'indipendenza da tutte le mutazioni che conferiscono resistenza agli altri TKI.

Gli autori dello studio ritengono che il primo di questa nuova classe di farmaci possa essere il candidato ideale per l’impiego anche in terza linea, cioè in quei pazienti che sono resistenti o intolleranti alla seconda linea di cura. Si tratta di pazienti per i quali si avverte la mancanza di terapie efficaci (unmet medical need) e che riguarda, purtroppo, una percentuale non indifferente di pazienti.