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La rivoluzione della medicina basata sull’Rna (Acido ribonucleico) è già iniziata. Dai vaccini anti-Covid al trattamento per la cura dell’ipercolesterolemia recentemente approvato dall’Agenza del farmaco (Aifa), dalle prossime terapie oncologiche a quelle per le malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer, ma anche per la pre-eclampsia in gravidanza: le cure l’Rna fanno e faranno la differenza dando l’informazione che serve alla cellula per ristabilire un equilibrio perso con la malattia. L’inizio di questo nuovo approccio terapeutico si deve alla scoperta del meccanismo dell’Rna interference che ha valso il premio Nobel 2006 per la medicina a Craig Cameron Mello, professore della University of Massachusetts Medical School.

Il meccanismo dell’Rna interference: il Google delle cellule

Come spiega lo stesso Mello, in una recente intervista, “dobbiamo immaginare l’Rna come se fosse il software di un computer, mentre il Dna è l’hardware. L’Rna è ciò che fa funzionare il Dna ed è per questo che, a mio avviso, l’Rna è anche più importante del suo hardware”. In questo contesto, il meccanismo dell’Rna interference “è una sorta di motore di ricerca e funziona esattamente come Google, anche se quando lo abbiamo scoperto Google ancora non esisteva. Le nostre cellule – aggiunge – hanno all’interno un meccanismo che permette loro di fare delle ricerche genetiche guidate. E questo avviene attraverso un frammento di Rna che va a scovare una precisa sequenza a una velocità impressionante. È in grado di fare 100 milioni di tentativi di match al secondo e, una volta trovato quello che stava cercando, può silenziare il gene corrispondente”. Con questo stesso meccanismo si possono creare “farmaci altamente specifici”.

Nei vaccini anti-Covid, ma anche come cura per l’ipercolesterolemia

L’impiego più noto di farmaci a base di Rna è nei vaccini anti-Covid a mRna. “Questi vaccini – precisa Mello – si basano sull’Rna messaggero, ovvero su un programma che consente di inviare un messaggio e quindi avviare la produzione di proteine specifiche. Il vantaggio di questo processo è che, oltre a essere molto efficace, si può facilmente aggiornare”, come dimostra la velocità con cui sono stati sviluppati e aggiornati i vaccini nella lotta pandemica. Questo mRna contiene l’informazione per la sintesi della proteina Spike del virus Sars-Cov2 che, una volta liberata dalle cellule, scatena la risposta immunitaria con la messa a punto di anticorpi in grado di riconoscere e attaccare il virus, nel momento in cui si viene infettati e bloccare la malattia.

La terapia basata sull’Rna può però silenziare l’mRNA per la sintesi di una proteina (Pcsk9), coinvolta nella regolazione della degradazione dei recettori per il colesterolo Ldl presenti sulle membrane cellulari degli epatociti. “Ci sono persone che, pur mangiando molti grassi, sono più sane di altre e meno predisposte ad incorrere in malattie cardiache – chiarisce Mello -. Studiando il loro genoma è stato possibile individuare questa condizione favorevole, che in realtà è una mutazione che li protegge. Da qui nasce questa nuova promettente terapia che abbassa il colesterolo cattivo utilizzando l’Rna” e che permette una migliore aderenza alle cure, visto che si somministra ogni 6 mesi.

Nello specifico, questo trattamento ipocolesterolemizzante è costituito da Rna a doppio filamento: l’interferente breve (o siRna dal'inglese small-interfering Rna) coniugato a un altro filamento senso che ne favorisce la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, il farmaco è in grado di diminuire la sintesi della Pcsk9, proteina direttamente coinvolta nel metabolismo del colesterolo “cattivo”, mediante una marcata riduzione dei livelli di mRna necessari a produrla. In questo modo, il trattamento consente un maggior riciclo dei recettori per le Ldl e una loro maggior espressione sulla membrana degli epatociti con conseguente aumento della captazione del colesterolo Ldl e riduzione dei suoi livelli plasmatici.

Rna come farmaco informazionale

Molte altre nuove terapie basate sull’Rna stanno arrivando, con un impatto importante anche in oncologia o neurologia. Sono i “farmaci informazionali”, come li definisce Mello, cioè molecole che possono ad esempio “spegnere” alcuni geni e “silenziare” così la produzione eccessiva di una proteina chiave nello sviluppo di una patologia. “Possiamo ad esempio creare cure personalizzate in grado di intervenire sui processi alterati di una malattia”, precisa Mello riferendosi all’impiego in oncologia, ma anche a una nuova terapia a Rna contro le malattie neurodegenerative “in grado di fermare patologie come l’Alzheimer alla fonte”. Nel 2023, inoltre, “partirà la sperimentazione umana su un nuovo farmaco che stiamo sviluppando con l’University of Massachusetts contro la pre-eclampsia in gravidanza – afferma il premio Nobel - Questo farmaco ha come target un gene responsabile di questa sindrome e, una volta iniettato nella placenta – conclude Mello - dovrebbe essere in grado di risolvere il problema che mette a serio rischio la vita della madre e del nascituro”.

23/01/2023

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