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Uno studio italiano progettato dalla Società italiana di ematologia (Sie) - presentato, in plenaria, al congresso nazionale della Sie e, come poster, al congresso internazionale della società americana di ematologia Ash - ha valutato l’impatto del trattamento con Car-T nei pazienti affetti da linfoma aggressivo trattati in Italia nella pratica clinica. Si tratta di una fotografia dei pazienti trattati con Car-T nei linfomi nel nostro Paese che conferma i risultati ottenuti nei lavori presentati alle agenzie del farmaco per la registrazione dei prodotti. Lo studio osservazionale retrospettivo e prospettico Cart-Sie è coordinato dal professor Paolo Corradini, direttore del dipartimento di Ematologia e Onco-ematologia pediatrica della Fondazione Irccs, Istituto nazionale dei tumori e professore di Ematologia all’università Statale di Milano, in collaborazione con la Società italiana di ematologia.

“La tecnologia Car-T, altamente innovativa, è stata inizialmente sviluppata dall’Università della Pennsylvania. Il primo trattamento è stato somministrato nel 2012 negli Stati Uniti a una bambina di 7 anni affetta da leucemia acuta linfoblastica che non rispondeva alle terapie classiche”, ricorda Annalisa Chiappella, del dipartimento di Ematologia e Trapianto di midollo osseo dell’Istituto nazionale dei tumori, e tra gli autori dello studio.

Il termine Car-T - acronimo dall’inglese Chimeric antigen receptor T cell therapies, ovvero Terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per antigene - si riferisce quindi a una immunoterapia innovativa. “I linfociti T del paziente - spiega l’oncologa - vengono prelevati attraverso una procedura di raccolta delle cellule (linfocitoafaresi) e successivamente vengono geneticamente modificati in laboratorio (ingegnerizzati) in modo da essere resi più capaci di riconoscere le cellule tumorali. Quando questi linfociti geneticamente modificati vengono reinfusi nel paziente - attraverso una infusione in vena - entrano nel circolo sanguigno, riconoscono le cellule tumorali e le combattono attivando una risposta del sistema immunitario contro la malattia.

L’introduzione della terapia cellulare con cellule T (Car-T) ha cambiato le prospettive a lungo termine per i pazienti con una diagnosi di linfoma non Hodgkin aggressivo recidivato/refrattario alla chemioimmunoterapia. Tra i linfomi aggressivi che possono beneficiare del trattamento con Car-T vi sono il linfoma diffuso a grandi cellule B (Dlbcl), il più frequente tra i linfomi non Hodgkin, il linfoma ad alto grado (Hgbcl, con caratteristiche biologiche come il riarrangiamento di myc e bcl2, i cosiddetti linfomi double-hit, che determinano una cattiva prognosi), il linfoma a grandi cellule trasformato da linfoma indolente e il linfoma primitivo del mediastino (Pmbcl - primary mediastinal large B-cell lymphoma). Considerando tutti questi istotipi, circa il 30% dei linfomi aggressivi non risponde o recidiva dopo la prima linea di chemioimmunoterapia; di questi, i linfomi chemiorefrattari non rispondono alle terapie tradizionali di seconda linea, con meno del 10% di risposte al trattamento di salvataggio. Questo gruppo di pazienti può beneficiare del trattamento con Car-T.

Lo studio Cart-Sie, tuttora in corso e in parte presentato ai congressi nazionali e internazionali lo scorso anno, “ha come obiettivo registrare tutti i pazienti affetti da linfoma candidati nel 2021 con Car-T nei centri italiani autorizzati al trattamento con terapie cellulari, per valutarne l’efficacia e la sicurezza - precisa Chiappella - e intende anche valutare alcuni biomarcatori, come l’espansione delle Car-T circolanti e la correlazione con la risposta al trattamento. La terapia con Car-T ha mostrato risultati promettenti sia in termine di progressione libera di malattia, sia in termini di sopravvivenza globale a lungo termine negli studi registrativi, determinando una grande speranza di cura per i pazienti con linfoma aggressivo”.

I risultati preliminari, presentati ai congressi nazionali e internazionali lo scorso anno, riportano l’andamento clinico dei quasi 200 pazienti trattati in Italia tra il 2019 e il 2021 nei maggiori centri di ematologia in Italia. Nello specifico, questi avevano un’età mediana di 53 anni (range 19-70), la maggior parte dei pazienti si presentava con malattia in stadio avanzato (stadio III/IV) ed erano fortemente pretrattati (mediana di 3 precedenti linee di terapia) e il 30% aveva ricevuto (e già fallito) un trattamento di chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe.

“Lo studio - precisa Chiappella - dimostra come i dati ottenuti dalla ricerca italiana siano sovrapponibili ai dati ottenuti dagli studi registrativi, con una risposta globale a un mese dall’infusione di circa 70% e una sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi del 54% e di sopravvivenza globale dell’80%, dati assolutamente promettenti in un gruppo di pazienti fortemente pretrattati. Nella casistica italiana – continua - non sono state evidenziate differenze tra i due prodotti cellulari utilizzati, seppure con il limite dei piccoli numeri”.

In termini di tossicità, sono state rilevate “quelle tipiche correlate alle Car-T - sindrome da rilascio di citochine e neurotossicità immunomediata - che sono risultate, nel complesso, maneggevoli, con tossicità severe in meno del 10% dei pazienti. Tuttavia – osserva l’oncologa - bisogna segnalare che in circa un terzo dei pazienti rimane una citopenia e immunodepressione severa anche per lungo tempo dopo il trattamento con Car-T”.

I risultati ottenuti “rappresentano una grande prospettiva per questi pazienti e confermano l’importanza della raccolta di dati di pratica clinica al fine di migliorare la conoscenza dei trattamenti più moderni”, conclude Chiappella.

Attualmente, in Italia, dal 2019 ci sono due prodotti cellulari Car-T registrati e rimborsati dall'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) per il trattamento del linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario ad almeno due linee di chemioimmunoterapia precedente, una è anche registrata e rimborsato per i Pmbcl recidivati e refrattari a due linee di trattamento. L’Aifa ha recentemente esteso il trattamento della terapia Car-T, includendo: pazienti con 75 anni di età, pazienti con malattia pregressa a livello del sistema nervoso centrale, purché ci siano segni di attività di malattia, e pazienti precedentemente sottoposti a trapianto allogenico senza segni di graft versus host disease - la reazione immunitaria causata dalle cellule trapiantate (provenienti dal donatore) nei confronti dei tessuti della persona che le riceve (ricevente).

01/09/2022

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