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Sindromi ereditarie da febbre periodica: cosa sono

Le sindromi ereditarie da febbre periodica sono state le prime malattie identificate nel gruppo definito delle malattie autoinfiammatorie, caratterizzate da episodi infiammatori ricorrenti, inspiegati, ma sostenuti da mutazioni dei geni dell’immunità innata. “L’assenza di coinvolgimento di autoanticorpi o di linfociti T autoreattivi ne consente la distinzione rispetto alle malattie autoimmuni”, spiega Raffaele Manna, professore di medicina interna alla Fondazione Policlinico Gemelli IRCC ed Head of Rare Diseases and Periodic Fevers Research Centre all’Università Cattolica del Sacro Cuore. Tipica è l’elevazione degli indici di flogosi come la proteina C Reattiva, con normalizzazione al termine dell’attacco e il completo benessere dei pazienti nei periodi intercritici.

Il quadro clinico

“La patologia si presenta con febbri ricorrenti e svariate manifestazioni cutanee, mucose, linfonodali, articolari, sierositi (infiammazione di una membrana sierosa) come pleuriti, pericarditi e peritoniti sterili. In caso di prolungata infiammazione sopravviene l’amiloidosi (per deposito di una proteina infiammatoria, SAA) che evolve verso l’insufficienza renale cronica”, osserva il professore. Non ci sono infezioni specifiche ma risultano scatenanti prodotti aspecifici derivanti da batteri o traumi oppure agenti fisici etc.

Terapia

“Poiché il meccanismo patogenetico comune è l’attivazione delle citochine pro-infiammatorie interleuchina-1ß (IL1ß) e interleuchina-18 (IL18), è possibile trattarle tutte con i farmaci biologici anti IL1ß, come il farmaco monoclonale che si somministra ogni 4 settimane e l’antagonista recettoriale dell’IL1 che si somministra quotidianamente”, dice Manna.

Tipi di febbre periodica

Le sindromi con febbre periodica comprendono:

  • Febbre mediterranea familiare (FMF).
    Consiste in febbri ricorrenti di 6-96 ore, sierositi, artriti e eritema simil-erisipela (un'infiammazione acuta della pelle che si manifesta con sintomi cutanei come macchie, eritemi, pustole e bolle). “È causata da mutazioni del gene MEFV, che codifica per la pirina, una proteina fondamentale nell’assemblaggio dell’inflammasoma, la linea di frontiera delle difese immunitarie. È trasmessa in modo recessivo - racconta il professore. -La terapia usuale è la colchicina, che previene l’amiloidosi. Nei soggetti resistenti o intolleranti alla Colchicina risultano efficaci i biologici anti IL1ß”.
     
  • TRAPS (Sindrome periodica associata a recettore del Tnf). ​​​
    Le febbri durano di più rispetto alle altre forme e si associano a edema periorbitario, congiuntivite, lesioni cutanee, mialgie etc. È causata da una mutazione del gene del recettore per TNF, che induce l’ipersecrezione di IL-1ß. È trasmessa in modo dominante.
     
  • Criopirinopatie o CAPS (sindromi periodiche associate alla criopirina).
    Comprendono la Sindrome Familiare Autoinfiammatoria da Freddo (FCAS), la Sindrome di Muckle-Wells (MWS) e la Sindrome CINCA/NOMID, tutte associate alla mutazione di un unico gene, NLRP3, codificante per una proteina (detta NALP3 o criopirina), che guida la formazione dell’inflammasoma (infiammazione delle cellule adipose viscerali e sottocutanee). “Esiste anche una forma di FCAS mediata dal gene NLRP12, che dà sintomi simili- continua Manna -. Tali patologie esordiscono nel periodo neonatale con febbri ricorrenti associati a rash orticarioide, problemi articolari ed oculari. Nei pazienti con FCAS il freddo agisce da fattore scatenante; la MWS include sordità progressiva, mentre nella Sindrome CINCA/NOMID si sviluppa presto un interessamento del sistema nervoso centrale e ritardo cognitivo. La terapia in questi casi è veramente salvavita”.
     
  • Deficit di mevalonato-chinasi (MKD).
    Consiste in febbri ricorrenti sin dall’infanzia, con dolore addominale, vomito e diarrea. “Sono presenti i sintomi tipici delle malattie autoinfiammatorie. Si accompagna spesso all’aumento delle Immunoglobuline IgD, per cui venne inizialmente detta HIDS (Sindrome da iper IgD). È dovuta a mutazioni del gene MVK, trasmesse in modo recessivo”, dice il professore.

Al gruppo delle febbri periodiche appartengono anche la Sindrome PFAPA, l’artrite idiopatia giovanile sistemica e la corrispondente malattia dell’adulto (Malattia di Still dell’adulto) per le quali non è stata (ancora) documentata la natura ereditaria.

Gli altri gruppi di malattie autoinfiammatorie comprendono:

disordini piogenici, caratterizzati da ascessi sterili a carico di articolazioni, ossa, cute e occhi

  • malattie granulomatose a esordio giovanile
  • malattie associate a lipodistrofia
  • malattie con lesioni psoriasiformi neonatali
  • interferonopatie e un numero imprecisate di altre malattie ancora da identificare.

L’importanza della diagnosi

L’assenza di parametri laboratoristici specifici e l’enorme variabilità sul piano clinico spiegano l’importanza di escludere, in fase diagnostica, altre patologie più comuni il cui quadro può mimare quello descritto poc’anzi. “Le malattie autoinfiammatorie, inoltre – continua Manna - sono state studiate solo recentemente, il che, unito alla loro rarità sul piano epidemiologico, rende ragione del fatto che tali patologie rimangano in larga parte ancora misconosciute al di fuori dei centri specializzati”.