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I tumori neuroendocrini sono un gruppo di malattie rare, molto diverse sia per localizzazione che per aggressività. I tumori neuroendocrini hanno origine dalle cellule del sistema neuroendocrino che hanno funzioni sia endocrine (producono gli ormoni), sia nervose. Le cellule neuroendocrine sono presenti in tutto l'organismo e svolgono diverse funzioni particolari come regolare il flusso dell'aria nei polmoni o la velocità di transito del cibo nel tratto gastrointestinale o il rilascio dei succhi digestivi nell'intestino.

I tumori neuroendocrini – indicati anche come TNE o come NET (dall'inglese Neuro-Endocrine Tumor) – prendono origine da queste cellule e possono colpire organi anche molto diversi tra loro come intestino, pancreas, polmoni, tiroide, timo o ghiandole surrenali.

I tumori neuroendocrini, di solito, crescono lentamente e sono poco aggressivi, ma in alcuni casi possono invece svilupparsi come le forme maligne.

Diffusione dei tumori NET

I tumori neuroendocrini sono relativamente rari (0,5% di tutti i tumori maligni). In Italia si registrano 4-5 nuovi casi ogni 100.000 persone in un anno, circa 2.700 nuove diagnosi. I NET sono tumori ad alta prevalenza perché, anche se i pazienti sono pochi, convivono per molti anni con la malattia. I più frequenti sono i tumori che riguardano il tratto gastro-entero-pancreatico (60-70%); seguono quelli che colpiscono polmoni e apparato respiratorio (20-30%). Il restante 10% colpiscono pelle, tiroide, paratiroide e surreni. Negli ultimi decenni si è registrato un aumento dei casi dovuto in parte al miglioramento delle tecniche diagnostiche.

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Tumori neuroendocrini

Tipi di tumori NET

I tumori neuroendocrini sono numerosi e molto diversi tra loro, e ciò rende particolarmente complicato classificarli.

In base all'aspetto delle cellule tumorali al microscopio, i tumori neuroendocrini si possono suddividere in:

  • Ben differenziati. Crescono piuttosto lentamente e sono meno aggressivi di altri tipi di tumore neuroendocrino, ma sono comunque maligni e possono dare metastasi anche dopo molti anni dalla scoperta del tumore primario.
  • Scarsamente differenziati. Crescono più velocemente e hanno maggiori probabilità di generare metastasi.

Considerando le caratteristiche cliniche, i NET possono essere divisi in:

  • Funzionanti. Si manifestano con un aumento della produzione e della secrezione di sostanze attive dal punto di vista biologico (per esempio gli insulinomi, nei quali aumenta la produzione di insulina).
  • Non funzionanti. Sono circa il 70 per cento del totale e non producono sostanze attive.

Tumori neuroendocrini del polmone, intestino, pancreas: tutti gli organi che possono essere colpiti

Una suddivisione generale può essere fatta in base all'organo o al tipo di cellule interessati:

  • Tumori neuroendocrini del tratto gastro-entero-pancreatico (GEP). Sono oltre il 2% di tutti i tumori del distretto gastrointestinale e il 60-70% dei tumori neuroendocrini.
  • Tumori neuroendocrini polmonari. Si possono suddividere in iperplasie delle cellule neuroendocrine e tumourlets, tumori a morfologia neuroendocrina, carcinomi non-microcitomi con differenziazione neuroendocrina (NSCLC-ND) e altri tumori polmonari con caratteristiche neuroendocrine.
  • Tumori neuroendocrini timici. Estremamente rari, si dividono in carcinoma neuroendocrino ben differenziato (anche detto carcinoide timico) microcitoma e carcinoma neuroendocrino a grandi cellule.
  • Feocromocitoma. Si sviluppa a partire dalle cellule cromaffini (cellule che rilasciano adrenalina) situate nelle ghiandole surrenali. Le stesse cellule, se presenti altrove, danno origine ai cosiddetti paragangliomi.
  • Tumore a cellule di Merkel. Ha origine da cellule che producono ormoni, situate sotto la cute e i follicoli piliferi, e si diffonde a livello cutaneo.

I tumori neuroendocrini possono colpire anche cistifellea e vie biliari, ovaio, testicolo, vescica, prostata, rene e in casi davvero molto rari anche l'occhio.

Cause e fattori di rischio

Non sono noti fattori di rischio specifici per queste patologie. Tuttavia sono più frequenti nelle persone adulte e anziane. Inoltre gli uomini, rispetto alle donne, sono più a rischio di sviluppare alcuni tumori neuroendocrini come feocromocitoma e tumore a cellule di Merkel. 

In generale il rischio aumenta anche nelle persone con basse difese immunitarie perché assumono farmaci immunosopressori (ad esempio nei trapiantati) o con sindromi come AIDS. Esiste una certa familiarità con alcune malattie ereditarie come MEN1 o MEN2 (neoplasia endocrina multipla di tipo 1 o 2), neurofibromatosi di tipo 1 o sindrome di Von Hippel-Lindau. 

Queste situazioni si presentano comunque in numero molto limitato. Alcuni studi hanno inoltre suggerito che persone esposte all'arsenico o a troppo sole corrono un rischio maggiore di sviluppare il tumore a cellule di Merkel.

Sintomi dei tumori neuroendocrini

I NET spesso restano asintomatici per molto tempo e questo può causare un ritardo nella diagnosi. In altri casi invece i sintomi sono aspecifici, cioè compatibili con altre patologie non oncologiche.

In generale, in base all’ormone prodotto dal tumore, si possono avere vari sintomi; i principali sono:

  • diabete
  • ipoglicemia
  • colelitiasi
  • ulcere duodenali
  • diarrea

Oltre ai sintomi correlati alla produzione di ormoni, ve ne sono altri legati all’effetto-massa del tumore stesso, presenti soprattutto in caso di tumore non-funzionante. I principali sono:

  • dolore
  • ittero
  • dimagrimento
  • vomito

Diagnosi dei tumori neuroendocrini

Spesso un tumore neuroendocrino viene scoperto per caso, durante l’esecuzione di accertamenti diagnostici eseguiti per altri motivi.

Altre volte viene sospettato in base ai sintomi: esami del sangue possono in questi casi rivelare aumentati livelli di ormoni (quali appunto insulina, gastrina, etc) o di altre sostanze prodotte dal tumore, in particolare di cromogranina A (una proteina prodotta dai tumori endocrini in genere).

Per confermare il sospetto diagnostico, individuare l’esatta localizzazione del tumore e le sue dimensioni, verificare se si è già diffuso ad altri organi e se è chirurgicamente asportabile, vengono generalmente effettuati i seguenti esami strumentali:

Tomografia Computerizzata (TC) dell’addome con tecnica trifasica: vengono acquisite immagini durante 3 differenti fasi di passaggio di mezzo di contrasto attraverso il fegato, per avere informazioni più accurate sulla eventuale diffusione del tumore ai linfonodi o al fegato.

Risonanza magnetica (RM) dell’addome.

Ecoendoscopia: questo esame viene eseguito inserendo attraverso la bocca sino allo stomaco e al duodeno un endoscopio (un sottile tubo flessibile) cui è attaccata una piccola sonda ecografica, che permette di visualizzare in modo accurato il pancreas attraverso le pareti gastriche e duodenali. Questa metodica permette inoltre di prelevare dei piccoli campioni del tumore (ago aspirato) per poterli poi analizzare.

PET-TC (Tomografia ad Emissione di Positroni con fusione TC): è attualmente una delle indagini più importanti per la diagnosi e la ristadiazione dei tumori neuroendocrini, grazie allo sviluppo di radiofarmaci specifici per questo tipo di neoplasie.

La PET-TC con FGD utilizza un radiofarmaco che si accumula nelle lesioni neoplastiche caratterizzate da elevato metabolismo degli zuccheri e quindi fornisce informazioni circa l’aggressività delle neoplasie.

La PET-TC con Dopamina utilizza un precursore di alcune sostanze secrete dalle neoplasie neuroendocrine e pertanto permette l’identificazione di questi tumori per via del loro peculiare metabolismo.

La PET-TC con Gallio-DOTA-peptide utilizza un radiofarmaco in grado di legarsi ai recettori per la somatostatina molto spesso presenti in abbondanza sulla superficie dei tumori neuroendocrini. Lo studio recettoriale di queste neoplasie non soltanto ne permette l’identificazione, ma anche la selezione per alcuni tipi di terapie che utilizzano radiofarmaci analoghi della somatostatina.

Scintigrafia recettoriale: è in grado di individuare i tumori neuroendocrini grazie alla presenza dei recettori per la somatostatina. Attualmente è un’indagine obsoleta nei centri ove sia disponibile la PET con Gallio-DOTA.

Biopsia: si tratta di un prelievo di tessuto tumorale, che viene poi esaminato al microscopio. È indispensabile per capire se si tratti di un carcinoma neuroendocrino poco differenziato.

Analisi genetica per la sindrome MEN1.

Come si cura il tumore neuroendocrino

La terapia dei tumori endocrini è spesso multidisciplinare, e può comprendere, con varie combinazioni:

Chirurgia

L’asportazione chirurgica del tumore rappresenta il trattamento di prima scelta ed il più efficace. I tumori localizzati a pancreas e duodeno possono essere asportati con interventi che in alcuni casi sono meno demolitivi di quelli abitualmente eseguiti in caso di carcinoma pancreatico. Talora l’intervento chirurgico può essere eseguito per via laparoscopica, con un approccio mini-invasivo in grado di ridurre il dolore e la durata della degenza postoperatoria.

Bioterapie

I pazienti in cui non si può rimuovere chirurgicamente il tumore possono essere trattati con iniezioni mensili di un ormone sintetico analogo della somatostatina (octreotide o lanreotide). Questa terapia è in grado di migliorare i sintomi (nei tumori funzionanti) e di rallentare la crescita del tumore.

Chemioterapia

È solitamente riservata ai casi in cui il tumore si accresce nonostante il trattamento ormonale, o contiene cellule a rapida capacità di crescita (tumori indifferenziati). Recentemente, si sono rivelati efficaci due farmaci, inibitori della tirosin chinasi e immunosopressori in grado di interferire selettivamente sui meccanismi che consentono al tumore di crescere e dare metastasi.

Terapia radiometabolica o radiorecettoriale

L’alta densità di recettori per la somatostatina sulla superficie dei tumori neuroendocrine costituisce il presupposto per la terapia radiorecettoriale. Si utilizza un farmaco analogo della somatostatina (dotato quindi di affinità per i recettori presenti in abbondanza sulle cellule tumorali) marcato da una porzione radioattiva (ittrio o lutezio). Iniettato per via endovenosa, il radiofarmaco è in grado di riconoscere il proprio “bersaglio” grazie al legame dell’analogo della somatostatina ai recettori presenti sulle neoplasie. La porzione radioattiva agisce dunque in modo mirato, nei confronti cioè di quelle cellule tumorali cui il radiofarmaco si è legato.

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