Gliomi pediatrici: impatto delle nuove terapie

I Tumori del Sistema nervoso centrale (Tsnc) rappresentano il 20-25% di tutti i tumori pediatrici con un picco di maggiore incidenza tra 1 e 4 anni e poi tra i 10 e 14 anni. Di questi, i più frequenti sono i gliomi, che hanno origine dal tessuto gliale che sostiene e nutre i neuroni nel cervello. I gliomi sono i tumori del sistema nervoso centrale più comuni anche nell’adulto, ma pur sembrando simili, hanno caratteristiche molto diverse.

L’obiettivo della terapia dei tumori del Sistema nervoso centrale (Snc) è la guarigione, quando possibile, e la diminuzione di altre condizioni provocate dal tumore e dalle terapie. Nel caso dei tumori pediatrici, le terapie devono anche ridurre al minimo la tossicità, gli effetti tardivi e permanenti sulla crescita e lo sviluppo del bambino. Un altro aspetto importante è la possibilità di una somministrazione orale, a casa, per ridurre al minimo ricoveri e terapie endovenose, per una migliore qualità della vita del piccolo paziente e di tutta la famiglia.

I tumori cerebrali hanno delle peculiarità che ne rendono complesso il trattamento perché è difficile la loro asportazione completa senza provocare sequele a livello del Snc. I farmaci faticano a raggiungere il bersaglio per la presenza a livello cerebrale di una struttura protettiva, la barriera emato-encefalica, che è molto selettiva nel permettere il passaggio delle varie molecole. Nel caso poi di un paziente in età pediatrica, è necessario avere particolare attenzione alla tossicità delle cure per gli effetti possibili in un organismo in crescita.

Le modalità terapeutiche fondamentali nel trattamento dei tumori del Snc del bambino sono rappresentate da: chirurgia, radioterapia (RT), chemioterapia e farmaci biologici.

La strategia terapeutica varia in rapporto a numerosi fattori che comprendono, ad esempio, la malignità istologica o grading, età alla diagnosi e la presenza di metastasi: grazie al continuo miglioramento delle conoscenze e al risultato dei trial clinici, in particolare per farmaci biologici, è in continua evoluzione.

Gliomi a basso grado: trattamento

Rappresentano circa il 30% dei tumori del sistema nervoso centrale del bambino. In Italia si registrano circa 150 nuovi casi all’anno di gliomi a basso grado pediatrici. La tipologia più frequente è l’astrocitoma pilocitico seguita dal ganglio-glioma. Questi sono generalmente di grado I e assai raramente possono andare incontro a recidiva dopo l’asportazione chirurgica o il trattamento a trasformazione maligna verso una forma di grado 3 o 4. Nell’adulto, invece, i gliomi a basso grado hanno anche caratteristiche tissutali e biologiche diverse e quasi sempre un atteggiamento infiltrante con alta frequenza di trasformazione maligna.

Il trattamento standard dei gliomi a basso grado pediatrici consiste nella chirurgia nelle sedi favorevoli: cervelletto, emisferi cerebrali. La terapia medica standard, nei casi inoperabili o che evolvono dopo asportazione parziale, è rappresentata dalla chemioterapia. I farmaci sono somministrati per via endovenosa e, anche se generalmente ben tollerati, possono essere associati a tossicità ematologica, allergie e minore efficacia nei casi in cui le cellule tumorali presentino la mutazione BRAF.

Il notevole sviluppo degli studi di genetica molecolare e di caratterizzazione biologica dei tumori cerebrali e, in particolare, dei gliomi a basso grado ha consentito di identificare nuove terapie mediche con farmaci mirati (target) che bloccano la proliferazione tumorale bloccando proteine strategiche per il processo di replicazione. La prima terapia di questo tipo - che impiega inibitori di mTOR - è stata utilizzata sull’astrocitoma subependimale a cellule giganti (Sega) associato a Sclerosi Tuberosa comportando un buon controllo e la regressione del tumore in una percentuale elevata di casi (>80%) con anche il controllo di altre manifestazioni cliniche concomitanti, come l’epilessia.

Il sistema (pathway) BRAF-MAPK è implicato nella proliferazione, sopravvivenza e differenziazione cellulare di alcuni tumori dell’adulto e di alcuni gliomi del bambino.

Da quando la mutazione del gene BRAFV600 è stata identificata in alcuni tumori dell’adulto (45-50% dei melanomi, secondo le linee guida Aiom 2021) sono iniziati trial che prevedevano l’ultilizzo dei BRAF-inibitori in monoterapia. Nel tempo, l’associazione con MEK-inibitori, nella duplice terapia con BRAF-MEK inibitori, si è visto che potrebbe ritardare o scongiurare i meccanismi che portano alla resistenza.

Il BRAFV600 è il gene più frequentemente mutato nei gliomi pediatrici ed è presente nel 15-20% dei casi di glioma a basso grado (Bouffet E et al ASCO 2022) e nel 5-10% dei casi di glioma ad alto grado (Darren et al, ASCO 2022).

Data la prognosi infausta e la scarsità di opzioni terapeutiche nei pazienti con gliomi ad alto grado con mutazione BRAF, dopo studi clinici (ROAR Trial), alcuni neuro-oncologi hanno iniziato ad adottare in casi selezionati la terapia combinata BRAF-MEK inibitori, fuori indicazione (off-label), con risposte positive.

Successivamente, gli stessi farmaci sono stati sperimentati nei gliomi a basso grado pediatrici che presentavano la mutazione BRAF. Tale pratica terapeutica, dal 2014, ha cominciato ad essere utilizzata nei maggiori centri di oncologia pediatrica italiani che sono poi stati chiamati a contribuire a studi clinici controllati internazionali per confrontare in prima linea la differenza nella risposta ai farmaci convenzionali verso i farmaci mirati (BRAF-MEK inibitori).

La risposta osservata con questi farmaci è in genere rapida e persistente, molto evidente e ben misurabile alle risonanze magnetiche di controllo.

I farmaci inibitori di queste vie metaboliche in campo pediatrico sono utilizzabili al momento per la cura di gliomi a basso grado solo nell’ambito di studi clinici controllati, o con modalità compassionevole in casi selezionati previo esame ed approvazione del protocollo da parte dei comitati etici ospedalieri.

Impatto sulla qualità della vita

Tutti questi farmaci sono somministrabili per bocca; sono state testate formulazioni pediatriche con compresse orodispersibili che permettono la somministrazione anche in bambini più piccoli (tra 1 e 5 anni). L’efficacia, la buona tolleranza, unitamente alla comodità di somministrazione, contribuiscono a migliorare molto la qualità di vita del paziente e della famiglia durante le terapie, riducendo la necessità dei ricoveri solitamente necessari per le terapie endovenose.

A tale proposito, i dati presentati all’Asco 2022 da Bouffet e colleghi, il Congresso americano di oncologia, mostrano che la terapia con BRAF-MEK inibitori nei pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni con glioma pediatrico di basso grado BRAF V600 hanno dato un tasso di risposta nel 47% dei casi rispetto all’11% di quelli trattati con chemioterapia. La malattia è stata controllata clinicamente nell’86% dei casi (il 46% con la chemioterapia). Il tempo medio libero dalla progressione di malattia è stato rispettivamente di oltre 20 mesi contro 7,4. Questi risultati, se confermati da ricerche su numeri più ampi di partecipanti, potrebbero cambiare la terapia standard nei malati di glioma a basso grado con mutazione BRAF e migliorare la qualità di vita di questi bambini, che potrebbero ricevere la terapia a casa, in formulazioni come l’orodispersibile, più facili da assumere rispetto alle compresse, senza necessità di recarsi in ospedale per le sedute di chemioterapia per via parenterale. La terapia con questi farmaci promettenti in neuroncologia pediatrica deve comunque essere monitorata in centri specializzati, per verificare una serie di aspetti che riguardano tutte le terapie innovative, soprattutto quelle destinate ai bambini e che potrebbero essere protratte per molti anni.

27/10/2022