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Intervista a Michele Del Vecchio, responsabile S.S. Oncologia Medica Melanomi, Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano, e a Paola Queirolo, Direttore della Divisione di Oncologia Medica del Melanoma, Sarcoma e Tumori Rari, IEO Istituto Europeo di Oncologia di Milano.

Il melanoma è il tumore maligno della pelle più diffuso nelle persone con meno di 50 anni. Spesso molto aggressivo, si sviluppa dai melanociti, le cellule che producono la melanina, responsabile della colorazione della cute. Può manifestarsi a partire da un neo pre-esistente (che tipicamente può cambiare forma o colore) o ex-novo. Per anni il melanoma cutaneo è stato uno dei tumori più temuti perchè non erano disponibili opzioni terapeutiche efficaci. Oggi, grazie alla scoperta di mutazioni genetiche delle cellule tumorali - come il gene BRAF che favorisce la proliferazione cellullare - sono disponibili terapie che hanno cambiato la prognosi di questa malattia, con una buona percentuale di pazienti che è viva a 5 anni dalla diagnosi.

Importanza della terapia a bersaglio molecolare in fase avanzata

La prognosi del melanoma metastatico, fino a pochi anni fa, era nell’ordine dei mesi. “Ci sono due tipologie di trattamento che hanno cambiato la storia clinica dei pazienti con melanoma in stadio avanzato”, spiega Michele Del Vecchio, responsabile S.S. Oncologia Medica Melanomi, Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano. Una delle terapie “è la terapia mirata (targeted therapy) che blocca le cellule tumorali che esprimono la mutazione di BRAF (circa il 50% dei pazienti). L’altra – continua - è l’immunoterapia che agisce non sul compartimento cellulare tumorale, ma sul sistema immunitario attivando le cellule immunitarie a riconoscere e uccidere le cellule tumorali”. Le nuove terapie mirate con BRAF-inibitori sono state introdotte una decina di anni fa all’interno di studi clinici. Nella malattia metastatica, al di là della rapidità di risposta, (si parla di “effetto Lazzaro” per sottolineare il miglioramento clinico e la risposta della malattia al trattamento che si verifica nel giro di pochi giorni), la terapia mirata determina risultati importanti anche in termini di sopravvivenza. “La risposta si verifica in circa il 70% dei pazienti e il 34% dei pazienti è vivo a 5 anni - continua Del Vecchio. Nel 19% delle risposte ottenute c’è scomparsa completa della malattia metastatica. Questi sono pazienti che hanno fattori prognostici positivi (minor carico di malattia) per i quali la spettanza di vita a 5 anni sale al 49%”.

La malattia metastatica può cronicizzare

“È importante che i pazienti con malattia metastatica proseguano il trattamento fino a beneficio clinico, interrompendolo alla progressione, cioè recidiva, o tossicità inaccettabile. I dati sono consolidati”, dice Paola Queirolo, Direttore della Divisione di Oncologia Medica del Melanoma, Sarcoma e Tumori Rari, IEO Istituto Europeo di Oncologia.

Ruolo del TEST BRAF nel melanoma

Scoprire la presenza della mutazione BRAF nelle cellule del tumore “è fondamentale per cominciare il trattamento se consideriamo che, nei pazienti con malattia che progredisce velocemente, si riduce la massa tumorale in pochi giorni (effetto Lazzaro) – precisa Queirolo. L’informazione sul BRAF è fondamentale anche in caso di progressione del melanoma in una sede focale (oligoprogressione). Ci sono casi - continua l’oncologa – in cui i pazienti non presentano la mutazione BRAF nel tumore primitivo, ma si manifesta alla progressione. In questo caso l’esecuzione del test può mettere in luce la positività BRAF”. La diagnosi della mutazione del gene BRAF è quindi molto utile non solo in fase di prima diagnosi, ma durante tutta la storia naturale della malattia.

Il valore aggiunto della terapia target nel melanoma metastatico

Quando il melanoma viene diagnosticato in forma metastatica e presenta la mutazione del gene BRAF, la terapia mirata con BRAF-inibitore deve essere continuata fino a beneficio clinico, senza interruzioni. Il fatto che la terapia sia orale è molto importante. “Lo si è visto anche durante il Covid – racconta Queirolo – perché è stato possibile monitorare il paziente con le televisite e le terapie non sono state interrotte perché si poteva spedire a casa il farmaco. Le spedizioni a domicilio della terapia completa – continua - è stata presa in carico dall’azienda farmaceutica. Efficacia e sicurezza a 5 anni sottolineano benefici a lungo termine (qualità/aspettativa di vita). Gli effetti collaterali che sono soprattutto febbre e stanchezza (astenia), si verificano di solito nei primi tre mesi di trattamento”.

Studi recenti mostrano che “la terapia a bersaglio molecolare ha una curva di sopravvivenza che, dopo i primi anni, si stabilizza”, osserva Del Vecchio.

Sono in corso degli studi per identificare la miglior sequenza tra target o immunoterapia per ogni paziente, o con nuove combinazioni. Ci sono farmaci che vengono combinati con nuove immunoterapie che agiscono come antiangiogenici, che bloccano cioè la formazione della rete vascolare che permette la crescita tumorale.

Sicurezza e tollerabilità

La terapia a bersaglio molecolare con BRAF-inibitori, che nella malattia metastatica viene assunta con continuità, è abbastanza ben tollerata. “Negli studi, la quota dei pazienti che interrompe il trattamento a causa degli effetti indesiderati è tra il 14-16%, ma nella real life (cioè nella vita reale) la percentuale è al di sotto del 10% - puntualizza Del Vecchio. Negli ultimi tempi sono stati eseguiti studi clinici per disegnare un algoritmo di gestione del trattamento per ridurre ulteriormente la quota di discontinuità che può compromettere l’efficacia nel controllare la crescita del tumore. In generale l’immunoterapia, sempre in monoterapia, ha effetti collaterali che, pur essendo numericamente inferiori, hanno differenze qualitative importanti. È possibile che si verifichino alterazioni endocrine che possono richiedere terapie ormonali sostitutive. Nel caso della terapia con BRAF-inibitori invece, gli effetti collaterali, dopo i primi tre mesi tendono a diminuire e comunque scompaiono quando si sospende la terapia senza lasciare particolari strascichi.