C’è un interruttore molecolare, il recettore Gpr17, la cui alterazione è associata a importanti disturbi neurodegenerativi tra cui la sclerosi multipla. Spegnerlo può rappresentare una nuova via per ridurre il danno neurologico associato alla patologia. Lo segnala uno studio dell'Università Statale di Milano, finanziato dalla Fism (Fondazione italiana sclerosi multipla) e pubblicato su 'Cells'.
Nel cervello e nel midollo spinale - spiegano dall'ateneo meneghino - esistono cellule chiamate oligodendrociti, responsabili della produzione della mielina che avvolge i prolungamenti dei neuroni e permette la corretta conduzione dell'impulso nervoso. Da diversi anni, il gruppo di ricerca diretto da Maria Pia Abbracchio, docente di Farmacologia del Dipartimento di Scienze farmaceutiche UniMi, ha identificato Gpr17, un recettore presente sulla superficie dei precursori degli oligodendrociti cerebrali (Opc), come uno degli attori che, se sregolati, impediscono a queste cellule di completare il processo di differenziamento e diventare oligodendrociti maturi in grado di produrre mielina. Studi precedenti del laboratorio avevano dimostrato che nell'oligodendrocita immaturo, il recettore Gpr17 è presente a livelli molto alti, ma dopo un certo stadio di differenziamento il recettore viene spento spontaneamente. Questo spegnimento fisiologico è indispensabile per completare correttamente la mielinizzazione.
"In pazienti con sclerosi multipla, in alcune aree del cervello apparentemente sane, ancora prive di lesioni ma già caratterizzate da un principio di infiammazione, il numero degli Opc esprimenti Gpr17 è molto aumentato", sottolinea Abbracchio. "Questo suggerisce che lo spegnimento del recettore è fondamentale per reindirizzare la cellula alla maturazione e che ogni fattore che interferisce con questo processo naturale possa interferire con i normali eventi riparativi della mielina - precisa Davide Lecca, sempre del Dipartimento di Scienze farmaceutiche - Ma i meccanismi molecolari alterati dalla deregolazione del recettore, in particolare quelli metabolici ed energetici così importanti per una corretta mielinizzazione, sono rimasti finora sconosciuti".
Nel nuovo studio, disegnato proprio per comprendere il ruolo di Gpr17 nel metabolismo degli Opc in corso di differenziamento, grazie a una collaborazione con il gruppo di Nico Mitro e Donatella Caruso del Dipartimento di Scienze farmacologiche e biomolecolari UniMi, i ricercatori del laboratorio di Abbracchio hanno riprodotto in vitro lo spegnimento fisiologico del recettore attraverso approcci biotecnologici, valutandone le conseguenze sul profilo metabolico e lipidico ai diversi stadi di maturazione degli Opc. "Lo spegnimento dell'espressione di Gpr17 ha indotto un potente riarrangiamento del metabolismo del glucosio che ha portato a un aumento dei livelli extracellulari di lattato, un importante metabolita che può essere reso disponibile ai neuroni per sostenere il proprio metabolismo", riporta Davide Marangon, primo autore del lavoro. "Inoltre - aggiunge - abbiamo osservato cambiamenti nei livelli di molecole lipidiche particolarmente abbondanti nella mielina, a supporto del ruolo chiave di Gpr17 nel determinarne la composizione".
I risultati suggeriscono che "lo spegnimento dell'espressione di Gpr17 è indispensabile a promuovere i cambiamenti metabolici necessari all'oligodendrocita per completare il processo di maturazione, produrre correttamente la mielina e influenzare il metabolismo di altre cellule. La modulazione farmacologica di Gpr17 in condizioni di malattia può quindi essere sfruttata per contrastare le disfunzioni metaboliche tipicamente associate a malattie demielinizzanti, e i meccanismi metabolici ed energetici regolati da Gpr17 possono rappresentare ulteriori bersagli molecolari per implementare la riparazione delle lesioni nella sclerosi multipla", concludono gli scienziati.
"I risultati di questa ricerca - commenta Paola Zaratin direttore ricerca scientifica della Fondazione dell'Associazione italiana sclerosi multipla - confermano l'impegno nazionale e internazionale della Fism, insieme ai ricercatori, per trovare trattamenti per rallentare o fermare la progressione della malattia".
21/09/2022
Curated Tags