L’acido linoleico, un lipide presente in natura ha una sua dote inedita: può funzionare come un interruttore biologico per attivare i poteri delle terapie cellulari con Car-T e renderle efficaci contro più tumori, anche quelli che finora si erano rivelati resistenti.
Le Car-T sono terapie cellulari che armano soldati del sistema immunitario, i linfociti T prelevati dal paziente: modificati in laboratorio e reinfusi, attaccano le cellule tumorali in modo mirato, eliminandole. Il trattamento ha dato straordinari risultati clinici nel trattamento delle neoplasie ematologiche. Un gruppo del Dipartimento di Oncologia sperimentale dell'Istituto europeo di oncologia (Ieo) di Milano, guidato dalla giovane ricercatrice Teresa Manzo, ha scoperto che l'acido linoleico è in grado di migliorare i risultati delle Car-T. Lo studio, sostenuto da Fondazione Airc, si è guadagnato le pagine della rivista 'Cell Metabolism'.
"Sapevamo da studi precedenti che l'efficacia della terapia con Car-T è limitata, soprattutto nei tumori solidi, dalla difficoltà per i linfociti ingegnerizzati di infiltrare il tumore e mantenere la loro funzione anticancro nel tempo nel microambiente tumorale", spiega Manzo. "Con le nostre ricerche abbiamo dimostrato che una delle cause è l'alterazione del metabolismo lipidico: specifici lipidi danneggiano le cellule T CD8, diminuendo la loro la capacità di attivarsi contro il tumore". Da qui l'idea: "Abbiamo pensato che questa relazione fra lipidi e linfociti potesse avere una valenza positiva, oltre che negativa - ripercorre la ricercatrice - Se ci sono tipi di lipidi 'cattivi' che riducono la funzione anti-tumore, ce ne possono essere altri 'buoni' che la potenziano. Nel corso dello studio abbiamo in effetti identificato l'acido linoleico" nella schiera dei 'buoni' potenziali alleati, "e abbiamo dimostrato, prima in cellule in coltura e poi nel modello animale, la sua capacità di regolare le funzioni antitumore delle cellule T CD8".
"Questa scoperta - sottolinea la ricercatrice - potrebbe avere un riflesso immediato per le terapie Car-T: le cellule in questione possono essere riprogrammate con acido linoleico durante l'ingegnerizzazione, prima di essere reinfuse nel paziente. Se i risultati saranno validati in successivi studi clinici, i linfociti così ingegnerizzati potranno diventare potentissimi farmaci in grado di infiltrare le cellule cancerose e distruggerle, senza perdere la loro energia, fino a che la missione è compiuta".
Lo studio, prosegue Manzo, "dimostra quindi che l'acido linoleico può essere usato come interruttore molecolare per potenziare l’azione anticancro dei linfociti T ingegnerizzati e mantenere tale azione persistente nel tempo, tramite il potenziamento della loro 'fitness metabolica'. Abbiamo così ottenuto una nuova strategia di cura cellulare, più efficace e applicabile a diverse forme di cancro. Una grande speranza per le forme di malattia oggi senza opzioni di cura".
"Abbiamo già depositato - annuncia la ricercatrice - il brevetto per il nostro metodo, che può facilmente essere integrato in qualsiasi protocollo per la generazione di prodotti cellulari per terapie Car-T, riducendone tempi e costi di produzione ed aumentandone l'efficacia. Stiamo ora cercando partnership e collaborazioni per portare il metodo in clinica per la cura di specifici tumori solidi".
I più grandi ostacoli all'efficacia delle Car-T nei tumori solidi, illustra Carina Nava, prima autrice dell'articolo, "sono l'acquisizione di uno stato disfunzionale delle cellule T CD8 durante l'ingegnerizzazione in laboratorio, che può portare alla perdita di quella plasticità metabolica essenziale perché queste cellule possano adattarsi e sopravvivere all'azione immunosoppressiva del microambiente tumorale. La strategia innovativa che abbiamo messo a punto, basata sull'uso di specifici lipidi, è in grado di superare queste barriere. I vantaggi sono risultati da subito evidenti: è un metodo economicamente sostenibile e comporta l'uso di composti lipidici per nulla tossici, che possono essere semplicemente aggiunti ai protocolli di produzione delle Car-T. L'uso dei lipidi aumenta peraltro la proliferazione delle cellule ingegnerizzate e quindi può semplificare i processi di manifattura ed espansione".
22/03/2023
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