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Intervista a Michele Del Vecchio, responsabile S.S. Oncologia Medica Melanomi, Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano, e a Paola Queirolo, Direttore della Divisione di Oncologia Medica del Melanoma, Sarcoma e Tumori Rari, IEO Istituto Europeo di Oncologia di Milano.

Il melanoma è un tumore maligno della pelle. Si sviluppa dai melanociti, le cellule che producono la melanina, responsabile della colorazione della cute. Può manifestarsi a partire da un neo pre-esistente (che tipicamente cambia forma o colore) o ex-novo. Il melanoma è uno dei tumori più comuni nelle persone con meno di 50 anni.

Recentemente, le terapie “nate per la cura dello stadio avanzato della malattia, sono state impiegate anche nella fase adiuvante, cioè dopo l’intervento chirurgico”, spiega la professoressa Paola Queirolo, Direttore della Divisione di Oncologia Medica del Melanoma, Sarcoma e Tumori Rari, IEO Istituto Europeo di Oncologia. Attualmente sono disponibili due classi di farmaci con meccanismi d’azione differenti: le targeted therapy e l’immunoterapia.

“La scoperta della mutazione BRAF, che è presente in 50% circa del totale dei melanomi, ha permesso di studiare e sviluppare farmaci che bloccano la mutazione specifica BRAF e che hanno dimostrato, in questi pazienti, un vantaggio di sopravvivenza a lungo termine, oltre i 5 anni”, continua la professoressa.

Importanza della terapia a bersaglio molecolare in fase precoce

Il trattamento delle forme iniziali di melanoma aumenta la probabilità di guarigione, e somministrando i farmaci per un tempo definito che, di solito, è un anno. In fase metastatica di malattia il trattamento viene continuato fino a che il paziente non trae beneficio.

I pazienti che, dopo l’intervento chirurgico di asportazione del tumore primitivo, presentano una positività del linfonodo sentinella(terzo stadio), sono candidati alla terapia adiuvante. “Sono pazienti che hanno una patologia non macroscopicamente presente, ma un rischio potenziale di ripresa di malattia”, dice Michele Del Vecchio, responsabile S.S. Oncologia Medica Melanomi, Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano. “La terapia target o l’immunoterapia adiuvante - continua l’oncologo - riducono il rischio di recidiva non solo a livello locale, ma anche a distanza. La terapia serve per “sterilizzare” le cellule residue, cioè spegnere i focolai di cellule tumorali non identificate né con esame obiettivo, né con gli esami strumentali da cui potrebbero svilupparsi recidive”.

Ci sono dati importanti sull’efficacia della terapia adiuvante. “Dopo un anno di trattamento con terapia a target o immunoterapia, una grande percentuale di pazienti guarisce o comunque è libera da malattia. Con gli inibitori di BRAF, che sono molto maneggevoli perché orali, la sopravvivenza è dell’86% a 3 anni e un paziente su due è libero da recidiva a 5 anni”, precisa Queirolo.

Questi trattamenti, impiegati da circa una decina d’anni nelle forme avanzate di melanoma, hanno rivoluzionato il trattamento delle forme più precoci di malattia. Da quando, nel 2019, sono state approvate da AIFA e rimborsate, queste terapie sono diventate lo standard di cura (Soc, Standard of care). ricorda Del Vecchio – “Con la terapia a bersaglio molecolare – inibitori del gene BRAF -, in pazienti in stadio 3 con coinvolgimento del linfonodo sentinella, i risultati sono estremamente interessanti perché la sopravvivenza libera da malattia è risultata del 52% a 5 anni”. Inoltre, si è calcolato con un algoritmo statistico – aggiunge l’oncologo – che in pazienti in stadio terzo di malattia il trattamento adiuvante con terapia target può portare alla guarigione un 16% in più dei pazienti”.

Ruolo del TEST BRAF nel melanoma

Il test per il gene BRAF può essere eseguito tramite SSN in una grande parte degli ospedali italiani e viene eseguito su tessuto tumorale. “E’ fondamentale eseguire il test BRAF precocemente nel paziente in stadio III ad alto rischio perché grazie a questo è possibile iniziare tempestivamente la terapia adiuvante”, ricorda Queirolo. “Di solito- prosegue Del Vecchio – il test veniva eseguito solo nella malattia metastatica, ma oggi il trattamento è indicato anche per i pazienti al terzo stadio operato, visti i risultati degli studi e l’approvazione dell’ente regolatorio italiano. In futuro, la determinazione BRAF potrebbe essere eseguita di routine anche nei pazienti con melanoma in stadio 2 ad alto rischio operato. In questi pazienti, ad oggi, queste terapie non sono ancora disponibili, ma studi clinici in corso le stanno valutando. Purtroppo, l’esecuzione tempestiva del test BRAF in tutti i pazienti con melanoma in stadio III o IV non è entrato ancora completamente nella routine, “manca ancora in certi casi il concetto, anche da parte del mondo medico, dell’importanza della tempistica di esecuzione - osserva Queirolo - Ci sono dei limiti di tempo in cui è consigliato può cominciare la terapia target. Questo ha dei risvolti molto importanti in termini di salute”. Ci sono “purtroppo pazienti che arrivano dopo i 3 mesi entro cui dovrebbe essere iniziato il trattamento (con target therapy), perché il test BRAF non è disponibile prima. Certo – continua Queirolo -, questi pazienti possono ricevere l’immunoterapia, ma non la terapia mirata a bersaglio (Target), che dà una tossicità temporanea rispetto ai disordini endocrini permanenti, come le tiroiditi, dell’immunoterapia”.

Alcuni pazienti arrivano in visita anche oltre i tre mesi dalla chirurgia (tempo entro cui dovrebbe essere iniziato il trattamento secondo gli studi clinici) senza l’esito del test BRAF. In questi pazienti, visti i tempi per la refertazione del test BRAF, non sarà possibile prescrivere la terapia target ma solo l’immunoterapia. Questi due tipi di trattamenti hanno un profilo di tossicità diversa, con tossicità reversibili per la targeted therapy e effetti collaterali che possono essere a lungo termine per l’immunoterapia.

Il valore aggiunto della targeted therapy adiuvante

Quando il melanoma è diagnosticato in fase precoce, “la terapia target dura un anno – aggiunge Queirolo -. Se consideriamo che molti pazienti sono giovani, si comprende come questo trattamento, che può portare a un’alta percentuale di guarigione, possa resettare la loro vita, farla ripartire, dare la possibilità di avere anche dei figli perché non ci sono effetti collaterali a lungo termine: si esauriscono quando si interrompe il trattamento”.