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Cosa sono le malattie rare autoinfiammatorie?

Progressi e limiti nella conoscenza

La conoscenza delle malattie autoinfiammatorie si sta ampliando negli ultimi anni grazie ai progressi della ricerca genica. Si tratta di patologie rare, quindi con un'incidenza limitata sulla popolazione, caratterizzate da episodi ricorrenti di febbre e di infiammazione causate da un insieme di fattori ancora non del tutto chiari, che comprendono di solito mutazione dei geni coinvolti nell'avvio e nel controllo della risposta infiammatoria. Il sistema immunitario quindi si attiva spontaneamente senza l’attacco da parte di agenti esterni come virus, batteri o semplicemente il freddo.

Fra le malattie autoinfiammatorie rientrano:

  • la febbre mediterranea familiare (FMF);
  • la sindrome da febbre periodica PFAPA;
  • le criopirinipatie (CAPS);
  • la sindrome associata a difetto del recettore del Tumor Necrosis Factor (TRAPS);
  • il deficit di mevalonatochinasi (HIDS o MKD);
  • la malattia di Stil (SJIA e AOSD).

Sintomi della malattie rare autoinfiammatorie

I sintomi più tipici di queste malattie sono episodi ricorrenti di febbre elevata, insieme a dolori articolari e rash cutaneo, talvolta accompagnati da dolori addominali, al torace e ai muscoli, senso di affaticamento e gonfiore alle articolazioni. A causa della aspecificità dei sintomi e della rarità delle malattie la diagnosi risulta spesso difficoltosa e necessita di un periodo di osservazione piuttosto lungo, in modo da considerare con attenzione le caratteristiche degli episodi febbrili in fatto di cadenza, intensità e durata, oltre agli eventuali sintomi associati.

Diagnosi

Poiché attualmente sono disponibili terapie avanzate in grado di limitare gli episodi febbrili e anche l’insorgenza di complicanze a lungo termine, è importante ottenere una diagnosi precoce di queste malattie. Molti pazienti però ricevono ancora più di una diagnosi sbagliata prima di arrivare a quella esatta. La diagnosi di malattia autoinfiammatoria deve tenere conto la valutazione della storia clinica del paziente, dell’esame obiettivo e di esami di laboratorio. La diagnosi differenziale è molto utile in questi casi per escludere altre malattie che presentano sintomi simili. In alcuni casi si può anche ricorrere all'analisi genetica. In caso di dubbio, è il caso di rivolgersi a centri specializzati in malattie autoinfiammatorie.

Può essere richiesto un esame emocromocitrometrico per individuare leucocitosi neutrofila e anemia, presenti durante l’attacco. Inoltre, può essere utile valutare i seguenti parametri:

  • indici infiammatori: aumento di velocità di eritrosedimentazione (VES) e proteina C-reattiva (PCR), SAA, ferritina nel sangue durante gli attacchi e anche tra un attacco e l’altro. 

Una caratteristica peculiare di queste patologie, soprattutto in età pediatrica, è lo stato di benessere dei pazienti che potrebbe esserci nei periodi che intercorrono tra un episodio febbrile e l’altro. Un accorgimento quindi importante per valutare la situazione è monitorare l’andamento e le caratteristiche degli attacchi mediante la annotazione in maniera quotidiana della temperatura e degli eventuali altri sintomi associati come dolori articolari, muscolari e toracici, diarrea, vomito e rash cutaneo. Per ogni sintomo andrebbe indicata intensità e durata e questa procedura andrebbe mantenuta per almeno 6 mesi, in modo da ottenere un quadro più chiaro della situazione a aiutare a delineare una diagnosi corretta. 

Le cause delle malattie autoinfiammatorie

Questa categoria di malattie può avere diverse cause:

  • mutazione genetica: nella maggior parte dei casi la patologia è ereditaria e causata da un cambio nelle istruzioni (DNA) per il sistema immunitario innato. Si tratta di malattie monogeniche: per ogni malattia, viene coinvolto un solo gene. I geni responsabili sono diversi, come per esempio quello che si occupa di codificare la proteina pirina, che determina l'insorgenza della febbre familiare mediterranea. In alcuni casi la trasmissione è autosomica dominante, vuol dire che basta ereditare una copia alterata del gene da uno dei genitori per manifestare la malattia, in altri casi invece la trasmissione è autosomica recessiva, quindi è necessario ereditare due copie alterate del gene da entrambi i genitori;
  • fattori scatenanti: possono essere sostanze create durante le reazioni chimiche nel corpo (ovvero prodotti metabolici) oppure sostanze estranee come alimenti;
  • cause sconosciute.

Quali sono le malattie rare autoinfiammatorie più comuni?

Il numero di queste patologie tende ad aumentare in correlazione con i progressi scientifici e diagnostici, che permettono di individuarne e catalogarne di nuove. Le malattie autoinfiammatorie più diffuse sono la sindrome da febbre periodica con faringite, adenite ed afte al cavo orale, abbreviata in PFAPA, la febbre familiare mediterranea (FMF), la sindrome da Iper-IgD o deficit di mevalonatochinasi (HIDS o MKD), la sindrome associata a difetto del recettore del Tumor Necrosis Factor (TRAPS), le criopirinopatie (CAPS) e la malattia di Still giovanile (SJIA) e dell’adulto (AOSD). 

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Le cure

Con l’avanzare delle scoperte sui meccanismi che causano queste patologie sono evolute anche le possibili terapie. All’utilizzo quindi di diversi farmaci antinfiammatori non steroidei e dei corticosteroidi sono stati affiancati per esempio farmaci biologici anti-IL-1, grazie alla scoperta di un anticorpo utile per trattare alcune tra le più frequenti malattie rare autoinfiammatorie: febbre mediterranea familiare (FMF), deficit di mevalonato chinasi (MKD), sindrome periodica associata al recettore 1 del fattore di necrosi tumorale (TRAPS), criopirinopatie (CAPS) e malattia di Still (SJIA e AOSD). Queste tre malattie, anche se diverse, hanno un elemento in comune, ovvero di essere indotte dall’esagerata produzione dell’IL1β (interleuchina1beta). Le nuove terapie disponibili non possono curare le malattie, perché hanno origine generica, ma permettono di migliorare sensibilmente la vita dei pazienti e la gestione dei sintomi e comportano una maggiore tollerabilità rispetto agli altri medicinali utilizzati.

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La transizione delle cure

Considerando che generalmente l’esordio di queste malattie avviene durante l’infanzia, una tematica sempre più considerata all’interno della gestione di queste patologie riguarda il delicato passaggio dalle cure pediatriche alle cure per gli adulti. Risulta infatti fondamentale rendere questa transizione il meno traumatica possibile e consentire ai ragazzi in crescita di ottenere il giusto supporto sia a livello medico che psicologico, evitando che finiscano per interrompere il percorso curativo, come spesso accade, a causa di un diffuso senso di disorientamento.

 

Malattie autoinfiammatorie in età pediatrica e adulta

Come detto, queste patologie compaiono spesso in età pediatrica e per indentificarle serve prestare per un tempo prolungato attenzione ai sintomi e alla loro frequenza e intensità. La caratteristica delle febbri periodiche nei bambini è che l’innalzamento di temperatura si presenta in maniera improvvisa anche nei mesi estivi, in stato generale di benessere, con temperatura che raggiunge i 39-40 C°. La diagnosi permette di iniziare, quando necessario, terapie con farmaci biologici, che si dimostrano molto efficaci anche in età pediatrica. Il paziente adulto può presentare un quadro più sfumato o meno tipico di malattia. Si possono individuare segnali e complicanze a lungo termine come insufficienza renale cronica

Febbre Mediterranea Familiare

Si tratta della patologia autoinfiammatoria più diffusa e determina febbri ricorrenti, dolori addominali e articolari, rash cutaneo spesso nella zona dei piedi o della parte inferiore delle gambe, astenia. Complicanza importante può essere l’amiloidosi. Gli attacchi possono essere scatenati da stress, infezioni, ciclo mestruale. Il nome deriva dalla zona in cui la patologia è particolarmente diffusa, ovvero il Sud-Est del Mediterraneo.

Sindrome da febbre periodica PFAPA

La sindrome PFAPA è una malattia pediatrica caratterizzata da episodi febbrili che ricorrono in maniera periodica, insieme a linfonodi gonfi, mal di gola, placche e ulcere nella mucosa della bocca. Questa sindrome, per cui fino ad ora non è stata trovata una causa genetica, può persistere per diversi anni, regredendo a volte spontaneamente per poi riapparire in età adulta.

Le criopirinipatie (CAPS)

Le criopirinopatie comprendono 3 diverse condizioni di gravità crescente: l'orticaria familiare da freddo o FCAS, la sindrome di Muckle-Wells (MWS) e la CINCA o NOMID. Elemento in comune e primo segnale è il rush cutaneo papulare, simile all’orticaria. Un altro sintomo frequente è la sordità neurosensoriale, che fa il suo esordio spesso già durante l’infanzia. Nelle forme più gravi si possono verificare problematiche articolari e neurologiche, con conseguenze anche letali.

Sindrome associata a difetto del recettore del Tumor Necrosis Factor (TRAPS)

La TRAPS è determinata da una mutazione del gene TNFRSF1A ed è caratterizzata di solito da esordio infantile e attacchi con febbre elevata e raffreddori che durano da 2 a 3 settimane, insieme a dolore addominale diffuso con nausea e vomito, ostruzione intestinale, pseudocellulite e mialgia in tronco o arti. La complicazione principale della TRAPS è l’amiloidosi, presente nel 25% dei casi, ovvero un accumulo patologico, in sede extracellulare, di materiale proteico insolubile, che può compromettere la funzionalità di vari organi vitali come reni, cuore, apparato gastrointestinale, fegato, cute, nervi periferici e occhi.

Difetto di mevalonatochinasi (HIDS)

L'HIDS/MKD è una malattia rara autoinfiammatoria determinata da mutazioni del gene della mevalonato chinasi (MVK), che causano una diminuzione dell'attività dell'enzima MVK. La patologia si manifesta con attacchi febbrili ricorrenti e reazione infiammatoria sistemica (linfadenopatia cervicale, dolore addominale, vomito, diarrea, artralgia e segni cutanei).

Malattia di Still

La malattia di Still è una malattia reumatica, che colpisce bambini e adulti. A seconda dell’età di insorgenza (prima o dopo i 16 anni), la si chiama rispettivamente artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA) o malattia di Still dell’adulto (AOSD). I sintomi più comuni sono febbre alta, eruzioni cutanee, dolori articolari e al torace, affanno, mal di gola (più tipico nella forma dell’adulto), ingrossamento dei linfonodi, anomalie del metabolismo epatico e aumento patologico dei globuli bianchi presenti nel sangue.

Malattie autoimmuni e malattie autoinfiammatorie

Le malattie autoimmuni sono patologie caratterizzate da una reazione errata del sistema immunitario adattativo, che attacca e distrugge i tessuti sani del nostro organismo riconoscendoli come estranei.

Le malattie autoinfiammatorie sono condizioni in cui è la risposta infiammatoria a verificarsi in modo automatico o “autonomo”, invece che come reazione ad aggressioni esterne. Questa autoinfiammazione coinvolge il sistema immunitario innato e si verifica in alcune persone periodicamente e in altre continuativamente, in maniera cronica.

Distinguishing features of HRF
Diagnosis of HRF